腫瘤免疫治療在癌癥治療中具有獨特優(yōu)勢，受到越來(lái)越多研究機構和制藥企業(yè)的青睞。鑒于免疫系統的復雜性，腫瘤免疫治療涵蓋了多種作用機制和藥物形式，發(fā)展情況各不相同。本文從發(fā)展階段、作用機制和研發(fā)機構等情況進(jìn)行分析，旨在闡述腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)的總體趨勢和方向，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供依據。

一、發(fā)展歷程

       科學(xué)技術(shù)的持續革新，帶來(lái)了腫瘤治療模式的轉變。隨著(zhù)腫瘤免疫學(xué)、細胞生物學(xué)和分子技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫治療在實(shí)驗室研究和臨床應用中蓬勃發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種有效治療腫瘤的方法。

圖1 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程

資料來(lái)源：根據公開(kāi)資料整理

二、作用機制

       腫瘤免疫治療是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式使機體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應答，發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）、過(guò)繼性細胞轉移療法（ACT）、腫瘤特異性疫苗、小分子免疫藥物等。腫瘤免疫治療有著(zhù)特異高效，并使機體免于傷害性治療等優(yōu)點(diǎn)，隨著(zhù)腫瘤免疫學(xué)理論的深入研究和技術(shù)的不斷進(jìn)步，其有望實(shí)現根治腫瘤的新突破，成為腫瘤治療的主流方法。

（一）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）

       免疫檢查點(diǎn)是對控制免疫反應持續時(shí)間和幅度至關(guān)重要的抑制途徑，腫瘤可以利用這些途徑抵抗免疫作用。檢查點(diǎn)抑制劑藥物具有干擾腫瘤抵抗免疫機制的能力，增強人體對腫瘤細胞的免疫應答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括第一代的抗CTLA-4抗體，第二代的抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體，第二代ICB比第一代ICB的選擇性和安全性更高。臨床結果顯示，ICB療法的實(shí)際獲益人群占患者比例極小，研究ICB與化療或靶向藥聯(lián)用治療腫瘤，以及制定用于篩選潛在獲益人群的生物標志物標準是未來(lái)的重點(diǎn)方向。

（二）過(guò)繼性細胞轉移療法（ACT）

       ACT是個(gè)體化的腫瘤治療方法，通過(guò)從患者體內分離免疫活性細胞，在體外誘導分化、改造、擴增后回輸到患者體內，靶向抗原特異性的腫瘤細胞，發(fā)揮抑制和殺傷腫瘤作用。目前，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞療法）和TCR-T療法（T細胞受體嵌合型T細胞療法）是效果較為突出的療法。CAR-T的主要副作用有細胞因子釋放綜合征（CRS）和不明原因的神經(jīng)毒性，對惡性血液腫瘤治療中表現出強大持久的殺傷力，在治療實(shí)體瘤方面也取得了一些進(jìn)展。

（三）腫瘤特異性疫苗

       腫瘤特異性疫苗是一種治療性的主動(dòng)免疫療法，其原理是基于腫瘤突變產(chǎn)生的抗原，將腫瘤抗原導入患者體內，激活B細胞和T細胞產(chǎn)生免疫應答并作用于特定類(lèi)型的腫瘤細胞，達到預防腫瘤發(fā)生和清除腫瘤的目的，因此尋找理想的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原對于發(fā)揮疫苗的作用至關(guān)重要。與單價(jià)疫苗相比，多價(jià)疫苗的療效相對更有保障，而與其他免疫療法的聯(lián)合治療更能體現疫苗的價(jià)值。

（四）小分子免疫藥物

       目前大分子藥物在腫瘤免疫療法中占據了主導地位，而一些小分子免疫藥物由于前景可觀(guān)也取得了一定進(jìn)展。研究結果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在腫瘤微環(huán)境的細胞中大量表達，掀起了上述靶點(diǎn)的研發(fā)熱潮。目前，CSF1R抑制劑，IDO抑制劑，ALK-5抑制劑等已處于研發(fā)后期，未來(lái)將開(kāi)展更多的基礎研究來(lái)完成由實(shí)驗室到病床的轉化。

三、研發(fā)機構

      頭部集聚效應明顯。2018年，共有655個(gè)公司與機構開(kāi)展腫瘤免疫藥物研發(fā)，這一數字較去年同期增長(cháng)42%。在最為活躍的公司與機構榜單上，前8名均為大型醫藥企業(yè)。同時(shí)，學(xué)術(shù)科研機構也在扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色，在臨床試驗數量超過(guò)10個(gè)的15家公司與機構中，有4家屬于科研機構，包括深圳市免疫基因治療研究院、中國人民解放軍總醫院、第三軍醫大學(xué)第一附屬醫院等三家中國科研機構。

      試驗主要集中在臨床早期。TOP15公司與機構總計開(kāi)展臨床試驗213個(gè)，其中Ⅰ期試驗個(gè)數100個(gè)，占整體總數的46.9%；Ⅱ期試驗個(gè)數87個(gè)，占整體總數的40.8%；Ⅲ期試驗個(gè)數10個(gè)，占整體總數的4.7%。

四、靶點(diǎn)分布

1. 藥物研發(fā)向熱門(mén)靶點(diǎn)集中

      2018年，全球在研靶點(diǎn)417個(gè)，其中一半的藥物項目集中于前48種熱門(mén)靶點(diǎn)。與2017年比較，2018年靶向腫瘤新抗原的研發(fā)項目增加了133%，增加的靶點(diǎn)有望為未來(lái)腫瘤免疫治療帶來(lái)更多的藥物。

2. CD19、PD-1/PD-L1的關(guān)注度日益增強

       2018年，CD19在研項目126個(gè)，較2017年增加34個(gè)；PD-1在研項目108個(gè)，較2017年增加16個(gè)；PD-L1在研項目88個(gè)，較2017年增加17個(gè)，三個(gè)靶點(diǎn)分列項目增加數量三強。表明研究工作正在向效果明顯的靶點(diǎn)靠攏，同時(shí)意味著(zhù)未來(lái)的競爭會(huì )更加集中。值得注意的是，針對非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物項目正在減少，表明免疫治療領(lǐng)域正在向著(zhù)更加精準的方向發(fā)展。

圖3 全球在研項目數量Top10靶點(diǎn)分布

資料來(lái)源：ClinicalTrials

五、上市藥物

       自2010年開(kāi)始，FDA批準了一系列腫瘤免疫療法藥物，開(kāi)啟了腫瘤免疫療法的新時(shí)代。其中批準最多的為單克隆抗體類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗，而研究較為火熱的為CAR-T等細胞療法。目前，這些獲批的療法中僅有少量在國內上市，更多的處于臨床試驗階段，預計未來(lái)五年內將迎來(lái)國內上市高峰期。

表1 2010年至今FDA批準的腫瘤免疫治療藥物目錄（部分）

資料來(lái)源：FDA

六、小結

       近年來(lái)，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域基礎研究和科學(xué)技術(shù)進(jìn)展突進(jìn)，為腫瘤免疫藥物的開(kāi)發(fā)提供了深厚的知識沉淀和技術(shù)儲備，促使腫瘤免疫藥物出現爆發(fā)式增長(cháng)，成為與手術(shù)、化療和放療并列齊驅的第四種腫瘤治療方法。

       目前，腫瘤免疫療法的治療范圍有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使廣大癌癥患者得到治療還有待理論和技術(shù)的進(jìn)一步提升。小分子免疫藥物由于具備調節一些大分子藥物不能達到的免疫通路靶點(diǎn)而受到重視，成為了腫瘤免疫治療中生物藥的有效補充。同時(shí)，利用免疫機制之間或者免疫療法與其他抗癌藥物、放射療法等的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥來(lái)增強治療效果日益受到研究者的重視。